New User Special Price Expires in

Let's log you in.

Sign in with Facebook


Don't have a StudySoup account? Create one here!


Create a StudySoup account

Be part of our community, it's free to join!

Sign up with Facebook


Create your account
By creating an account you agree to StudySoup's terms and conditions and privacy policy

Already have a StudySoup account? Login here

Cell Communication

by: Kristin Scott

Cell Communication 401

Marketplace > Washington State University > 401 > Cell Communication
Kristin Scott
GPA 3.6

Preview These Notes for FREE

Get a free preview of these Notes, just enter your email below.

Unlock Preview
Unlock Preview

Preview these materials now for free

Why put in your email? Get access to more of this material and other relevant free materials for your school

View Preview

About this Document

The first lecture series of module 3. (7 lectures)
Cell Biology
Dr. Kim, Dr. Sheldon, Dr. Hunzicker
Class Notes
25 ?




Popular in Cell Biology

Popular in Department

This 24 page Class Notes was uploaded by Kristin Scott on Friday April 22, 2016. The Class Notes belongs to 401 at Washington State University taught by Dr. Kim, Dr. Sheldon, Dr. Hunzicker in Spring 2016. Since its upload, it has received 8 views.


Reviews for Cell Communication


Report this Material


What is Karma?


Karma is the currency of StudySoup.

You can buy or earn more Karma at anytime and redeem it for class notes, study guides, flashcards, and more!

Date Created: 04/22/16
Cell Communication  All functions in the body are based on communications between cells (signals within  cells)  Cell communication and signaling    pathways:  Tells cells when to divide, to enter the cell cycle;  Tells cells when to die, to undergo apoptosis; and  Tells cells how to specify with development.  Aberrant cell communication can lead to diseases, including cancer.  Necessary for multicellular organisms  Unlike unicellular organisms, multicellular  organisms require elaborate cell communication   mechanisms  Depends on production of molecules by  one cell that provides instructions to one or more target cells  General Principles of Ce    Communication  Cell signaling begins with production of an extracellular signal molecule that alters the function of the  target cell  Types of Signaling:  Contact dependent signaling: signal stays bound to cell that releases the signaling  Paracrine signaling: signal acts locally on nearby cells  o Autocrine signaling: The signal is secreted into extracellular space, then acts on the same cell that  secret it.  Synaptic signaling: electrical stimulus from neuron to target cell through axon and neurotransmitter  Endocrine signaling: hormone secreted from endocrine cell that travels through and out of the blood  stream to the target cell  Autocrine signaling (a subset of paracrine signaling)  Endocrine signaling:   Speed: relatively slow because it relies on diffusion of signal and blood flow   Precision: It has a low effective concentration of 10 M  Synaptic signaling:  Speed: relatively fast.  o Electrical impulses of 100 meters/sec.  o It travels less than 100nm.  Takes less than a millisecond to diffuse across the synapse ­4  Precision: effective concentration is higher. 10 M  Affects only post synaptic target cells  Gap junctions allow neighboring cells to share intracellular signals  If one cell is unable to recognize a signal, the neighboring cell may be able to share intracellular signals through a gap junction  Receptors ­General characteristics  Extracellular signal molecules bind to receptors.  Receptors are proteins.  Extracellular signals usually act at low concentrations = < 10 M (< 10 nM) ­8  Receptors bind signals with high affinity (Kd < 10  M)   law of mass action, rate association/rate  Location: plasma membrane or cytosol  Extracellular signals bind to and activate specific receptors  Receptors also bind antagonists that do not activate receptors (agonist activate receptors)  Receptors are specific for each signal molecule  Interaction of receptors with signal molecules is reversible (law of mass action)  There are a finite number of receptors in a cell for each signal that a cell responds to  Speed of signals binding and unbinding to receptors is important.  Each target cell receives hundreds of signals and is programmed to respond in a distinct manner to each signal.  If a cell does not receive any signals, it dies  Specific cell response depends on the receptors present and internal machinery by which the cell integrates the signal  e.g. Acetylcholine binds to same receptor but elicits distinct responses in heart muscle vs. salivary gland cells  Specific cell response can also depend on the concentration of the signal (morphogen) that reaches the cell  Different concentrations of the same signal will cause different cell types to emerge  Speed of target cell response to an extracellular signal depends on whether signal alters activity of an  existing protein or promotes gene expression.  Fast: allosteric change or post translational modification (in cytosol)  Slow: transcriptional changes (because the signal has to travel to the nucleus)  Rapid changes in the  activity of proteins, elicited by extracellular signals, are often driven by phosphorylation (fast)  Because a phosphate group carries 2 ­charges, addition or removal of PO 4(Pi) can cause a large conformational change in a protein, changing its activity, cell location, and/or binding to other proteins  (usually changes a proteins binding behavior)  Phosphorylation can either increase or decrease the activity of a protein.  Phosphorylation is a covalent modification catalyzed by a protein  kinase and reversed by a protein phosphatase (dephosphorylation) o Protein kinases catalyze phosphorylation of three amino acids; threonine, serine, and tyrosine o P­Tyr & P­Ser/Thr have dual specificity Protein kinases & phosphatases­Important concepts  Cells contain hundreds of protein kinases and many phosphatases that are organized into complex networks of signaling pathways that help coordinate cell activity  The activity of protein kinases and phosphatases is (rapidly) regulated by extracellular signals  Activity of proteins is dynamic because of the combined activities of kinases and phosphatases and  resulting rapid turnover of phosphate groups on a protein.  Speed of target cell response also depends on  turnover (rate of destruction) of intracellular molecules (RNA or protein) (regulated by extracellular  signal)  To reach a steady state concentration (stable amount) after turning transcription on or off, it takes at least 3 half­lives (half­life X 3) Example: This molecule has a half-life of 5 minutes, so it would take 15 minutes to reach a steady state concentration after turning transcription on or of Short summary:  Speed of target cell response depends on:  speed of extracellular signal to reach target cell  whether intracellular response is mediated by allosteric/post­transcriptional events (in cytosol) or by  altered gene expression (in nucleus) o For altered gene expression, 3 half­lives are required for new steady state.  Cells contain an array of receptors:  localized to plasma membrane   localized intracellularly (in cytosol or in nucleus) Nuclear Receptors  Nuclear receptors bind extracellular signals that are small hydrophobic molecules that can readily cross the   plasma membrane  Signals include: testosterone, progesterone, estrogen, mineral corticoids, cortisol, thyroid hormone,  retinoids, & vitamin D, etc  Nuclear receptors are all transcription factors  Upon binding of signal (ligand) and activation of receptor, the receptor binds to DNA as a dimer and   regulates transcription of one or more genes  Nuclear receptor is a dimer  Characteristics: specific, high affinity, reversible, activity is to be a transcription factors, protein  receptors, limited number of receptors  This receptor family also includes proteins that bind as unidentified ligands and are thus referred to as  orphan nuclear receptors  DNA­binding domains on nuclear receptors are conserved  Common nuclear receptor features:   DNA binding domain (DBD) is called C domains and are highly conserved  o Zink finger  Ligand binding domain (LBD) is called E domain and is highly conserved o signature domain  AF domains  o AF1: A/B is a variable domain o AF2: domain may not be present  Sequence similarity of nuclear receptors:  DNA binding domain is most conserved  Ligand binding domain is conserved among isoforms  The length of A/B domain varies. A/B domain is  unique to each receptor.  Some receptors lack F domain. Binding of ligand causes dissociation of inhibitory proteins & binding of co-activators  Active nuclear receptors function as transcription factors to activate or repress target genes.  Agonists vs. antagonists; selective receptor modulators (tamoxifen = mixed Estrogen agonist/antagonist, SRM)  There is an early primary response and a delayed secondary response to hormones as ligands for nuclear  receptors  Early Primary Response to steroid hormone:  Takes 30 minutes to 6 hours  Cycloheximide inhibits translation in early response  Delayed secondary response to steroid hormone:  Effect of Cycloheximide (protein synthesis inhibitor) on mRNA induction  Genomic response  Unique to nuclear receptor family?  Protein 1 is repressor for primary response  gene.   Protein 2 turns on secondary response.  Cycloheximide therefore inhibits early  primary response protein 2. 1 2  Genomic responses can take hours to days.  Certain steroid hormones (eg. estrogen, progesterone, etc) can elicit a non­genomic response (MAP kinase,  cAMP, PKC, Ca  channel, etc.) via a membrane­associated receptor or a membrane receptor. Cell Surface Receptors  Introduction:  Types: ligand­gated channels, G­protein coupled  receptors, enzyme­linked receptors  Triggers/causes: Scaffolds, signaling cascades, and switches  Ligand­gated channels (Ion­channel coupled  receptors)  Extracellular signal (often a neurotransmitter) binds to ion channel protein & opens the channel allowing entry or exit of specific ions  Note that signal/ligand binding domain is always located on the outer surface of plasma membrane  G­Protein Coupled Receptors  G­protein spans membrane 7 times   It activates enzyme   Signal molecule is first messenger; activated G­protein is second signal   Activity is to activate G­protein  Enzyme Coupled Receptors  Type 1: receptor activity is to be an enzyme when active (receptor becomes an enzyme)  Type 2: activates an enzyme  General characteristics of signaling by plasma membrane receptors:  Sbring signaling proteins together, to increase efficiency, precision, and speed  Signaling proteins act as molecular switches  Intracellular signaling cascades: (involves protein kinases) Signals are relayed by sequential  phosphorylation of kinases or proteins that regulate kinase activity  Cells organize groups of intracellular signaling proteins into signaling complexes.  This organization is often accomplished by scaffold proteins  Preassembled complex is a type of scaffold protein.  oThe whole complex can be pulled down, meaning proteins are activated in a downward direction  Advantage of formation of signaling complexes: scaffold guides the interactions between successive   components and enhances precision and speed of response  Complex assembles after activation. The signals can’t pull down complex until it’s assembled.   Receptor is scaffold in this case  Phosphatase would dephosphorylate the receptor and inactivates it. Example #3  Assembly of signaling complexes depend on the presence of conserved binding domains present  in many  intracellular signaling proteins  Domains include:  PH: Pleckstrin homology domain  PTB: Phosphotyrosine binding  SH2: Src homology 2 domain  SH3: Src homology 3 domain  PY: Phopho­Tyr interaction PH: Pleckstrin homology  domain PTB: Phosphotyrosine  binding SH2: Src homology 2 domain SH3: Src homology 3 domain PY: Phopho­Tyr interaction PPP: proline rich motif Assembly of this signaling complex follows receptor activation. Each complex is activated, promoting the  binding of the next protein 1) Phosphorylated SH2 domain of signaling protein 1 binds to tyrosine on receptor.  o PH domain binds phosphorylated inositol.  o Binding activates kinase activity of signaling protein 1. 2) Signaling protein 2 gets phosphorylated and then binds to PTB domain of signaling protein 1  3) Adaptor protein binds to protein 2.  o The phosphorylated SH2 domain binds a tyrosine of signaling protein 2 4) PPP of signaling protein 3 binds to SH3 domain of adaptor protein  o Signaling protein 2 phosphorylates signaling protein 3  Protein 1 is recruited though high affinity binding. Binding activates kinase activity, phosphorylating  protein 2, activating kinase activity of protein 2. SH2 binds phosphorylated domain of protein 2  This is not a scaffold. More like a cascade.  Assembly if signaling complex on phosphoinositide docking sites   Activation of receptor occurs, and then the phosphoinositide will bind signaling proteins and add  another phosphate (making 3 phosphates)  PH domains bind Phosphoinositides There are three classes of molecular switches: 1) GTP­binding proteins (G­Proteins) 2) Protein kinase and phosphatases 3) Phosphoryl activation switch  GTP­binding proteins (G­proteins):  Binding of GTP switches protein from inactive to active state.   G­proteins contain intrinsic GTPase activity, hydrolyzing GTP to GDP, switching off activity.  Protein Kinase and phosphatases:  Protein kinases are often organized into phosphorylation cascades,  where one protein kinase phosphorylates the next protein kinase and  so on in a sequence, relaying and amplifying the signal onward.  Protein that is phosphorylated will turn on (usually; depends on sight  of phosphorylation and proteins involved)  Phosphoryl activation switch:  Binding of a protein to a specific phosphorylated residue (usually Tyr) can be sufficient to activate  catalytic activity of a protein, relaying the signal Signaling through G­protein coupled receptors  Mediate responses to: neurotransmitters, sense of light, smell, taste, receptors to prostaglandins and glycoprotein hormones,   Important in drug development  Basics:   G­protein: guanine nucleotide binding proteins  α­β­γ = G­protein  GTP binds to α subunit, leading to the dissociation from β and γ subunits = active  α is a GTPase (More complex version of G­protein activation) 1) Signal binds receptor 2) G­protein binds receptor 3) α subunit binds GTP causing the alpha subunit to  dissociate from the β and γ subunits and also  from the receptor  All complexes are activated α 4)   subunit binds a target protein, activating the  target protein, and triggering the next event in the  cascade. 5) Hydrolysis of the GTP to GDP on the α subunit  causes the target protein to dissociate from the α  subunit and become inactive 6) The G­protein subunits reassociate  GTPase activity of Gα subunit (to reassociate with β­ γ subunits) is accelerated by RGS   Inactivation is regulated by Regulators of G­protein Signaling (RGSs) or G­protein associated proteins  (GAPs)  There are 19 types of Gα subunits, 4 types Gβ, and 6 types Gγ subunits  We will discuss:  oGα­s oGα­q oGα­I, Gβγ­I oGolf  Gα­s: 2+  Activates adenylyl cyclase & activates Ca  channels  G­protein coupled receptors are coupled to stimulatory G­protein (Gα­S) signals by stimulating  production of cAMP ocAMP is responsible for facilitating many hormone induced cell responses  Caffeine and Theophylline inhibit Phosphodiesterase, so cAMP isn’t converted to 5’AMP o Results in elevated levels of cAMP  cAMP exerts most of its effects in cells by activating cAMP­dependent protein kinase (PKA) o  (yes, this is the actual acronym for cAMP­dependent protein kinase) o 5’AMP does not activate PKA o Activated PKA catalytic subunit moves into nucleus to phosphorylate transcription factor CREB on a Ser  Active PKA also phosphorylates lots of other proteins, including ion channel proteins, and metabolic  enzymes.  PKA is anchored to specific locations in cells via a family of A­kinase anchoring proteins (AKAPs) so  cAMP activating PKA is not random o Preassembled protein complex = scaffold  Also targeted to AKAP is substrate and proteins that cause cAMP degradation  Protein phosphorylation is very dynamic. The change in activity of a protein mediated by  phosphorylation is relatively transient (fast and temporary)  o Phosphatases: catalyzes dephosphorylation o Three general groups of phosphatases:   1.  Serine/Threonine phosphatase 2.  Tyrosine phosphatase 3.  Ser/Thr/Tyr phosphatase (dual specificity)  Ser/Thr Phosphatases: o Type 1: dephosphorylates many PKA substrates   o Type 2A, 2B, 2C ( has two catalytic subunits)  o Generally, they are composed of a single catalytic (C) subunit and one or two very diverse regulatory subunits (forming a dimer or trimer).  o Regulatory subunits target phosphatase to different cellular compartments. o Type 2 has two catalytic subunits that are homologous usually. There is no homology in regulatory  subunits. Regulatory subunits regulate the activity of catalytic subunit  PKA is anchored to specific locations in cell via a family of A­kinase anchoring proteins (AKAPs). 1. The catalytic subunit will phosphorylate the  subunits that are close to it.  2. The “other protein” may be a kinase, and will  phosphorylate the 4th subunit, phosphatase,  3. Phosphatase dephosphorylates the other  subunits.  Gα­q:  G­protein­coupled receptors coupled to a Gα­q subunit signals by activating phospholipase C­β  PIP 2activates phospholipase C­β and causes PIP  to di2sociate into diacylglycerol and IP 3  IP 3causes Ca  to be released from ER, then the Ca  binds to diacylglycerol which activates protein  kinase C  Protein kinase C phosphorylates transcription factors, metabolic enzymes, and other proteins PI + ATP  PIP + ATP  PIP 2 2+ 2+ IP3 opens Ca  ion channel. Second messengers: cAMP, IP , a3d Ca  Protein kinase C is a Ser/Thr protein kinase, activated by diacylglycerol, calcium, and membrane  phospholipid.    Ca functions as a ubiquitous second messenger triggering muscle contraction, secretion, and regulates  intracellular signal pathways Regulation of Calcium  Ca  can function as a second messenger.  Its concentrations in cytosol are normally kept low.    When signals open Ca 2+ channels, Ca  rushes into cytosol, increasing  concentration 10­20 fold.  Calcium pump at plasma membrane pumps calcium out of cell (against concentration gradient) uses energy  from ATP hydrolysis. 2+  Ca pumps in plasma membrane, ER, and mitochondria keep calcium levels low in cytosol  Plasma membrane: Uses ATP to pump Ca  out of cell 2+  ER: uses ATP to pump calcium into ER and keep Ca  levels in cytosol low  Mitochondria: Uses an electrochemical gradient from oxidative phosphorylation to keep Ca  levels low  in cytosol  Three types of Ca  channels mediate (extracellular signal­stimulated) elevation of intracellular Ca2+ 1. IP 3gated channels in ER in response to extracellular signal 2. Voltage­dependent channel in plasma membrane that opens in response to membrane depolarization 3. Ryanodine receptors in ER that are activated with a rise in intracellular Ca  (Ca ­induced Ca  release)  IP3 Voltage  Ca  binding proteins serve as transducers of cytosolic Ca  signal 2+  Ca  ­binding protein calmodulin is found in all eukaryotic cells  Binding of Ca  is allosteric and cooperative.  Calmodulin is not an enzyme, rather it binds to other proteins and alters their activity  Calmodulin targets:  Plasma membrane Ca  pump, ryanodine receptor (ER), calmodulin­dependent  protein kinases, and others. 2+   Calmodulin detects spike of Ca facilitates it being pumped back out  Channels in endoplasmic reticulum that transport Ca  (ATP­ 2+ dependent Ca  pumps, Ryanodine receptor, IP  re3eptor) Activation of Calmodulin Kinase II IP3 is produced and causes Ca 2+ to be pumped out of ER and into cytoplasm. Calmodulin then facilities pumping Ca 2+ back into ER with Ryanodine Receptor and ATP-dependent Ca 2+ pumps Shown is one of 12 subunits. CaM Kinase II is inactive in absence of calmodulin, as a result of the interaction of between an inhibitory domain and catalytic domain. Binding of Calcium/CaM alters the conformation of the protein, allowing the C domain to phosphorylate the inhibitory domain (of neighboring subunits in complex) as well as other proteins in the cell. Autophosphorylation of enzyme complex prolongs the activity of enzyme: it traps Ca/CaM so that it doesn’t dissociate until calcium in cytosol returns to basal levels, and it converts enzyme to a calcium-independent form so it remains active when CaM dissociates. This continues till a phosphatase inactivates. G­Proteins Continued…  Gα­I, Gβγ­I  inhibits adenylyl cyclase and activates K  channels  heart slows down as a result of an inhibitory effect of acetylcholine (open K  channels makes it harder  to depolarize heart cell)  α subunit inhibits adenylyl cyclase while βγ subunit activates K  ion channel  Gα­olf  activates adenylyl cyclase in olfactory neurons  Smell and vision depend on G­protein­linked receptors that regulate cyclic­nucleotide­gated ion channels  Humans can distinguish 10,000 distinct smells via olfactory neurons.    Different smells are recognized by specific G­ protein­coupled olfactory receptors on surface of tongue cilia.  Signaling by G­protein coupled receptors: Unique characteristic of signaling from membrane receptors as  compared to nuclear receptors  Amplification (level of second messenger)  Rapid response requires rapid return to basal levels, mediated by: o phosphodiesterases o phosphatases o Ca  pumps  Inactivation of G­Protein Coupled Receptors  Ligand dissociates off receptor  Receptor “uncouples” from G­protein= desensitization   Receptor internalized   Desensitiza tion Enzyme­linked Cell Surface Receptors  Cytosolic domain of these receptors has either an intrinsic enzyme activity or associates directly with an  enzyme. Receptors generally span membrane a single time. o receptor tyrosine kinases o tyrosine­kinase associated receptors o receptor­like tyrosine phosphatases o receptor serine/threonine kinases o receptor guanylyl cyclases  Pathways that require regulated proteolysis: o Notch pathway o β­Catenin  o Sonic Hedgehog  Receptor Tyrosine Kinase  Receptor activation: o Dimerization (required for autoP) o trans­autophosphorylation  Functions of phosphorylated tyrosines on receptor tyrosine kinase:  1. Phosphorylation within kinase domain alters conformation increasing kinase activity 2. Phospho­tyrosines create high­affinity docking sites for binding of signaling proteins Transient association of signaling complex  Insulin and IGF­1 receptors bind IRS, an intermediate adaptor protein (IRS=insulin receptor substrate):  activated receptor first autophosphorylates,   then binds a docking protein = IRS1;  Activated receptor then phosphorylates IRS1, creating docking sites for signaling molecules.  Phosphorylated tyrosines serve as docking sites for proteins with SH2 domains  SH2 domain: highly conserved phospho­tyrosine binding domains  Signaling proteins Phospholipase C­β (PLC­γ), and IP  Kina3e  Receptor tyrosine kinases activate PI  3inase  Regulatory subunit of PI  3inase binds phosphorylated receptor via its SH2 domains  PI3 kinase promotes phosphorylation of PIP , g2nerating PIP .  3  PIP 3binds to and activates proteins via their PH (pleckstrin homology) domains  PIP 3activates proteins PKB/Akt for cell growth, survival, division, etc  Pdk1 and Akt are anchored to PIP 3 PI3kinase generates PIP which3activates PKB/Akt for cell growth, survival, division, etc  Receptor tyrosine kinases also activate the MAPK cascade:  Activated by: Growth factors, GPCRs, UV irradiation, heat shock, inflammatory cytokines, interleukins, osmotic stress 1. Signal binds receptor tyrosine kinase 2. Grb­2 adaptor binds to phosphorylated tyrosines via its SH2 domain and to SOS via its SH3 domain 3. Grb­2 brings SOS to Ras (Ras is a small G­protein) 4. SOS activate Ras by phosphorylating the GDP to GTP and a downstream Ser/Thr phosphorylation  cascade is triggered.   The major signaling pathway activated by Ras is mitogen­activated protein kinase (MAPK) pathway 5. Ras activates MAP­kinase­kinase­kinase (RAF)  MAP­kinase­kinase (MEK) MAP­kinase (ERK)   activity 6. Ras becomes inactive; GTP is hydrolyzed back to GDP (activation is transient) Summary of G­protein coupled receptors and Receptor Tyrosine Kinase Genomic versus non­genomic  actions of “nuclear” receptor family  Mostly, receptors are genomic  Signaling responses detected within seconds to minutes (Fast if non­genomic)  Isolated cell membranes; impermeable steroid­protein conjugates  Pathways regulated:  PI3 Kinase, ERK/MAPK, cAMP, Ca  (MAPK can lead to genomic action, others are  not genomic)  Mediated by classical receptors or an alternative receptor   Tyrosine Kinase­associated Receptors  Cytokine Receptor family is associated with Jak (Janus kinase)  Extracellular signaling molecules include the cytokines (interferons, interleukins, erythropoietin, and  select hormones like growth hormone, prolactin) 1. Binding of cytokine causes receptors to dimerize and associated Jaks are brought together 2. Jaks cross­phosphorylate each other on tyrosines 3. Activated Jak phosphorylates receptor again, creating docking sites for STATs and a few other proteins 4. Two STATs dock to specific phosphotyrosine on receptor via SH2 domain and Jaks phosphorylates each  STAT (STAT: signal transducer and activators of transcription; latent transcription factor) 5. STATs dissociate from Jaks and dimerize and migrate to the nucleus and act as a transcription factor  Cytokine receptor/Jak/Stat family of proteins regulate:  Immune response to viral infection (interferons) and bacterial infections (interleukins)   RBC production (erythropoietin)  Stimulates growth and production of IGF­1 (GH)  Stimulates milk production (prolactin)  Receptor­like Tyrosine Phosphatase  Signaling molecules that activate these receptors have not yet been identified.   Some may bind to adjacent cells and mediate cell­cell adhesion  Cytoplasmic tyrosine phosphatases  show way more substrate specificity than do ser/thr phosphatases  has SH2 domains and SHP1 and SHP2   substrate specific    Crosses membrane a single time  Receptor Serine/Threonine Kinases (TGFβ family)  Regulate pattern formation (development; morphogens), proliferation, cell death, extracellular  matrix formation 1. Signaling molecule binds to and activates type II receptor 2. Type II receptor recruits and activates Type I receptor (activates kinase activity) 3. Type I receptor then recruits Smad protein (latent transcription factor), and phosphorylates it  Smad does not bind to phosphorylated amino acid on receptor 4. Phosphorylated Smad dissociates from receptor and binds co­Smad 4, and then translocates to  nucleus, where it activates target genes (transcription factor)   Smad + Smad 4 = tetramer  Summary:  Receptor Tyrosine Kinase: Tyr; multiple signaling cascades and transcription regulation  Tyrosine Kinase­associated Receptors: Tyr; only transcription regulation  Receptor Ser/Thr Kinase: Ser/Thr; only transcription regulation   Receptor Guanylyl Cyclase  Receptor is activated by natriuretic peptides (these peptides dilate blood vessels)  Soluble guanylyl cyclase activated by nitric oxide (NO)  Generated from nitroglycerine (angina)  Maintains meiotic arrest in oocytes  PDE, Viagra, ion channels, vision, PK  GTP  cGMP + PPi  5’GMP o Inhibited by Viagra  Notch receptor  Requires regulated proteolysis  Notch receptor and its ligand (Delta is the ligand in this case) play a major role in development of  most tissues  Nerve cell development in Drosophila: When a committed cell in epithelium begins to develop as a  neural cell, it inhibits neighboring cells from becoming neurons. Nerve cells express Delta signal  on surface that binds to Notch receptor on adjacent epithelial cell. When the epithelial cell receptor  attaches the delta ligand, it is prevented from becoming a neuronal cell.  o Contact dependent 1. Binding of signal and receptor triggers 2 proteolytic events. 1) Cut receptor at  surface of epithelial cell, 2) γ­ secretase cuts off notch tail  γ­ secretase complex includes Presenilin­1 and other proteinss 2. Notch tail moves into nucleus (as a transcription factor) to activate Notch­responsive genes,  converting a repressor (CSL/CBF1) into an activator (acting as a co­activator)  In flies, however, gene product blocks expression of proteins required for  formation of neurons  Alzheimer's: Presenilin­1 is required for final cleavage to activate Notch. A mutation of presenilin­1  causes cleavage of amyloid precursor protein (APP), a membrane protein expressed in neurons.    Peptide fragment is released into extracellular space in brain, peptides accumulate and aggregate and  form β­amyloid plaques, believed to cause nerve damage.  Regulated Proteolysis of β­Catenin  In the absence of the extracellular signaling molecule Wnt, β­ catenin is phosphorylated and targeted for proteosomal degradation  In the presence of Wnt, Wnt binds to Frizzled receptor, leading to inactivation of GSK3b and accumulation of unphosphorylated (stabilized) β­catenin.    β­Catenin moves into nucleus and activates target genes.  It functions as a co­activator of other transcription factors  Hedgehog Signaling Pathway  Requires regulated proteolysis  In absence of hedgehog signal,  Patched (active) keeps  Smoothened inactive by cleaving Gli which acts to  stop the transcription of hedgehog genes.   In the presence of hedgehog signal:  1. Patched is internalized and degraded in the lysosomes.  2. Smoothened is phosphorylated by PKA and CK1  3. Smoothened is recruited to the plasma membrane 4. Gli is stabilized and released (not cleaved/damaged)  5. Gli translocated to nucleus where it is a transcription factor for hedgehog genes  Pathway is involved in embryogenesis: lung, GI track, brain, skeleton, muscle, regulates stem cell proliferation and maintenance, cell polarity, proliferation  Various cancers are caused by inappropriate expression of hedgehog  Hedgehog inhibitor is in clinical trials for treatment of pancreatic cancer


Buy Material

Are you sure you want to buy this material for

25 Karma

Buy Material

BOOM! Enjoy Your Free Notes!

We've added these Notes to your profile, click here to view them now.


You're already Subscribed!

Looks like you've already subscribed to StudySoup, you won't need to purchase another subscription to get this material. To access this material simply click 'View Full Document'

Why people love StudySoup

Steve Martinelli UC Los Angeles

"There's no way I would have passed my Organic Chemistry class this semester without the notes and study guides I got from StudySoup."

Jennifer McGill UCSF Med School

"Selling my MCAT study guides and notes has been a great source of side revenue while I'm in school. Some months I'm making over $500! Plus, it makes me happy knowing that I'm helping future med students with their MCAT."

Bentley McCaw University of Florida

"I was shooting for a perfect 4.0 GPA this semester. Having StudySoup as a study aid was critical to helping me achieve my goal...and I nailed it!"


"Their 'Elite Notetakers' are making over $1,200/month in sales by creating high quality content that helps their classmates in a time of need."

Become an Elite Notetaker and start selling your notes online!

Refund Policy


All subscriptions to StudySoup are paid in full at the time of subscribing. To change your credit card information or to cancel your subscription, go to "Edit Settings". All credit card information will be available there. If you should decide to cancel your subscription, it will continue to be valid until the next payment period, as all payments for the current period were made in advance. For special circumstances, please email


StudySoup has more than 1 million course-specific study resources to help students study smarter. If you’re having trouble finding what you’re looking for, our customer support team can help you find what you need! Feel free to contact them here:

Recurring Subscriptions: If you have canceled your recurring subscription on the day of renewal and have not downloaded any documents, you may request a refund by submitting an email to

Satisfaction Guarantee: If you’re not satisfied with your subscription, you can contact us for further help. Contact must be made within 3 business days of your subscription purchase and your refund request will be subject for review.

Please Note: Refunds can never be provided more than 30 days after the initial purchase date regardless of your activity on the site.